Nową rzeczą, która pojawia się w Dead Space 2 jest tryb multiplayer. Możemy w nim zagrać jako straszny Nekromorph lub członek nieustraszonego oddziału bezpieczeństwa na Sprawl. Podczas potyczek zdobywać się będzie punkty doświadczenia (EXP), dzięki którym nasza postać zyska większy poziom i odblokuje nowe bronie czy zdolności.
Mecze rozgrywane przez przeciwne drużyny (Nekromorfów i Sprawl Security Team) składają się z dwóch rund. Podczas pierwszej jedna drużyna wciela się w Nekromorphy, a druga w ludzi. W następnej rundzie role te zamieniają się.
Podczas każdej rundy gracze wykonują zadania związane ze stroną, którą została im przydzielona na jej początku. I tak zespół ludzi wykonuje misje typowe dla każdej z map, natomiast drużyna nekromorfów musi uniemożliwić przeciwnikom wywiązanie się z powierzonego im zlecenia przed upływem wyznaczonego czasu.